Nustatytas naujas tikslas ilgam QT

Nustatytas naujas tikslas ilgam QT

Timothy sindromas (TS), retas autosominis dominuojantis sutrikimas, pasižymi širdies aritmija (ilgo QT sindromu), dėl kurios širdies raumuo užtrunka ilgiau nei įprasta, kol atsikrauna tarp dūžių ir gali sukelti staigią mirtį. Dabar Kolumbijos universiteto mokslininkai išsiaiškino, kad įprastas FDA patvirtintas nereceptinis kosulį slopinantis preparatas dekstrometorfanas gali sutrumpinti pailgėjusį QT intervalą tiek ląstelių, tiek pelių TS modeliuose. Ląstelių tyrimai buvo atlikti naudojant pacientų gautas indukuotas pluripotentines kamienines ląsteles (iPSC). Šios išvados buvo paskelbtos vasario 17 d Gamta Širdies ir kraujagyslių Tyrimas.

Kalbėdamas su BioWorld Sciencepagrindinis autorius Masayuki Yazawa sakė, kad “CDK5 inhibitorių klinikinis potencialas sergant širdies ligomis yra ribotas dėl lemiamo nuo ciklino priklausomų kinazių (CDK) vaidmens reguliuojant ląstelių ciklą. Taip pat yra neigiamų poveikių, pvz., toksiškumas kepenims. Turėjome rasti alternatyvų“.

Yazawa yra Kolumbijos universiteto reabilitacijos ir regeneracinės medicinos docentė ir pagrindinė Kolumbijos kamieninių ląstelių iniciatyvos dėstytoja. Anksčiau Yazawa grupė nustatė, kad padidėjęs nuo ciklino priklausomos kinazės 5 (CDK5) aktyvumas buvo susijęs su TS širdies patofiziologija.

Sisteminė literatūros apžvalga atskleidė SIGMAR1 kaip galimą tikslą. Įdomu tai, kad tyrimai parodė, kad SIGMAR1 aktyvinimas slopino CDK5 aktyvumą graužikų neuronuose. Yazawa pridūrė, kad SIGMAR1 taip pat yra susijęs su širdies apsauga per įvairius mechanizmus, įskaitant Ca2 + nutekėjimo į citozolį mažinimą moduliuojant tam tikrus kalcio kanalus.

Kadangi Yazawa komanda ieško kliniškai svarbių vaistų, kurių saugumo ir toksiškumo profiliai yra nustatyti, jie rado atsakymą FDA patvirtintame kosulį slopinančiame preparate, dekstrometorfane, kuris yra SIGMAR1 agonistas. Autoriai nustatė, kad kardiomiocitų, gautų iš TS sergančių pacientų iPSC, gydymas dekstrometorfanu nuramino netaisyklingą ląstelių ritmą. Yazawa priduria, kad “dekstrometorfanas aktyvuoja SIGMAR1, o aktyvuotas SIGMAR1 tiesiogiai sąveikauja su CDK5, kad sumažintų CDK5 baltymų ekspresiją ir aktyvumą kardiomiocituose”.

Be to, autoriai pastebėjo, kad SIGMAR1 taip pat tiesiogiai sąveikauja su Cav1.2 kanalu pacientų, sergančių TS, kurį moduliuoja dekstrometorfanas, kardiomiocituose. Tai dar labiau padėjo normalizuoti kardiomiocitų ritmą. Be poveikio Cav1.2 kanalui, SIGMAR1 aktyvinimas dekstrometorfanu taip pat padidino kalio sroves pacientų, sergančių TS, kardiomiocituose. Pasak Yazawa, „tai tikriausiai prisidėjo prie veikimo potencialo normalizavimo ir jonų homeostazės atkūrimo pacientų, sergančių TS, kardiomiocituose“.

Autoriai patvirtino išvadas, gautas atlikus kardiomiocitų eksperimentus su pelių modeliu dėl paveldimos širdies aritmijos, kuri imituoja TS širdies patofiziologiją. Bandant in vivo, dekstrometorfanas taip pat normalizavo pailgėjusius QT intervalus pelės modelyje. Tačiau šie tyrimai nebuvo atlikti naudojant ilgo QT sindromo modelį, nes nebuvo tokio modelio.

Yazawa perspėja, kad dar anksti nurodyti, ar dekstrometorfanas gali būti naudojamas ilgo QT intervalo pacientams gydyti. Pasak jo, „vaisto pusinės eliminacijos laikas yra trumpas ir jį reikėtų vartoti ilgai, nes tai yra lėtinis negalavimas, o jo toleravimą ir ilgalaikį vartojimą riboja polinkis sukelti pykinimą“. Autoriai savo darbe taip pat pažymi, kad dekstrometorfano perdozavimas taip pat gali sukelti sunkių nepageidaujamų širdies reiškinių, o farmakologinis dekstrometorfano profilis kūdikiams ir mažiems vaikams nebuvo iki galo ištirtas, o tai gali apimti pagrindinę pacientų, sergančių TS, demografiją.

Nors dar per anksti, kad dekstrometorfanas būtų perspektyvi klinikinė alternatyva pacientams, kurių QT intervalas yra ilgas, tyrimas „rodo, kad SIGMAR1 yra galimas ilgo QT sindromo gydymo tikslas“. Yazawa ir jo komanda dabar sutelkia savo pastangas, kad suprastų kitus molekulinius žaidėjus, dalyvaujančius SIGMAR1 vaidmenyje moduliuojant Ca2+ kanalus ir jonų homeostazę kardiomiocituose. Transliacijos srityje grupė ieško kitų SIGMAR1 agonistų, kurie gali veikti kaip dekstrometorfano alternatyva.

.

Leave a Comment

Your email address will not be published.